Después de graduarse en Historia en la Universidad de Barcelona, empezó a trabajar en publicidad. Su debut como guionista y directora fue con Demasiado viejo para ser joven que fue nominada a los premios Goya al mejor director novel.

Dirigió su primer largometraje en inglés en 1996: Cosas que nunca te dije, por la cual ganó el premio de la Academia Española a mejor guion original. Tuvo reconocimiento internacional en 2003 con la película Mi vida sin mí protagonizada por la actriz canadiense Sarah Polley, con quien también trabajo en su siguiente film La vida secreta de las palabras en 2005. Esta última ganó cuatro Goyas: a mejor película, mejor director, mejor productor y guion. En 2008, estrenó la película Elegy, con Penelope Cruz y Ben Kingsley. En 2009, Mapa de los sonidos de Tokio que compitió en la sección oficial del Festival de Cine de Cannes. En 2012, dirige y produce Ayer no termina nunca.

En el verano de 2013, rodó Aprendiendo a conducir basado en un articulo publicado en el New York Times. Su siguiente película fue Nadie quiere la noche. En 2015, fue galardonada con el premio a toda su carrera en el Festival de Málaga, donde presento un documental Words, Maps, Secrets and Other Things, dirigido por Elena Trapé. En 2017 estrenó La librería, merecedora de tres Premios Goya a Mejor Película, Dirección y Guion Adaptado.

En 2019, Isabel presentó en la Berlinale su película Elisa y Marcela, un Original de Netflix y estrenó su primera serie de ficción para HBO, Foodie Love. Su última película Nieva en Benidorm, producida por El Deseo, se estrena en la SEMINCI 2020.